C’est en 1955, que Colt lance le revolver Python, qui deviendra son plus célèbre revolver. Il est proposé avec différentes longueurs de canons : pour l'autodéfense (2,5 et 4 pouces), pour le service (4 et 6 pouces), et la chasse et le tir à la cible (variantes de 4 et 8 pouces).
Les Python étaient des revolvers double action, avec barillet basculant. Les mires étaient fixé à l’avant avec un insert en polymère, arrière avec lame détachable et vis d'ajustement pour la dérive et l'élévation. Le canon est vissé dans le châssis et présente une bande de ventilation sur le dessus, ainsi qu'un logement pleine grandeur pour la tige de l'extracteur. La sécurité interne consiste en une barre de transfert brevetée par Colt.
En 1955, lors de sa mise sur le marché, c’est l’arme de poing la plus puissante, il est chambré pour tirer une munition .357 Magnum.